黑色素瘤的三种BRAFMEK抑制剂组合

白癜风的危害 http://m.39.net/baidianfeng/bdfby/wh/

导读

黑色素瘤是一种严重危及生命的肿瘤，5年生存率约20%。全世界每年大约有20万例新增黑色素瘤，其中大约一半有BRAF突变，这也是治疗转移性黑色素瘤的关键靶点。

MEK和BRAF是MAPK信号通路(RAS-RAF-MEK-ERK)中的关键蛋白激酶。研究表明，这一通路控制了包括增殖、分化、存活和血管生成在内的几个关键细胞活动。在许多癌症中，如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌中都出现了异常的蛋白质激活。

晚期黑色素瘤经历了几次突破，不仅体现在治疗策略上，也体现在药物数量上。被批准的BRAF-MEK抑制剂组合已有三种，如vemurafenib+cobimetinib和dabrafenib+trametinib，不管是单用还是与ipilimumab、nivolumab等免疫治疗联用，都可提高黑色素瘤的生存率。

9月13日TheLancetOncology报告了第三种BRAF-MEK抑制剂组合encorafenib+binimetinib的最新研究结果。

研究内容

COLUMBUS是一项两部分、随机、开放标签的Ⅲ期研究，在28个国家的家医院进行。入组患者为经组织学证实的局不晚期的不可切除或转移性皮肤黑色素瘤，或未知的原发性黑色素瘤，BRAFVE或BRAFVK突变，ECOG评分0或1，患者年龄≥18岁，未经治疗或一线免疫治疗后进展。

在该研究的第1部分中，患者被随机分配（1：1：1）至encorafenib组（mg，每日一次）、vemurafenib组（mg，每日两次）和encorafenib+binimetinib组（encorafenibmg，每日一次；binimetinib45mg，每日两次）。按ECOG评分和BRAF突变状态分层。

试验之前报告过无进展生存期（14.9个月）。本次主要报告临时总生存分析，意向性人群的有效率和接受治疗人群的安全性。

该研究的第2部分是应FDA的要求开始的，通过比较encorafenib+binimetinib（encorafenibmg，每日一次；binimetinib45mg，每日两次）和encorafenib（mg，每日一次），以更好地了解联合治疗的贡献。第2部分的结果将单独公布。

研究结果

年12月30日~年4月10日，共人被随机分配至联合组（n=），encorafenib组（n=）或vemurafenib组（n=）。总生存期的中位随访时间为36·8个月（95％CI35·9-37·5）。

联合组的中位总生存期为33·6个月（95％CI24·4-39·2），vemurafenib组为16.9个月（14·0-24·5）（HR=0.61;p0·）。Encorafenib组为23.5个月（95%CI19·6–33·6），与vemurafenib组相比的HR为0·76，p=0·。

最常见的3级或4级不良事件与第一次报告相比没有显著变化。联合组中大于5%的不良事件有γ-谷氨酰转移酶升高（9%），血肌酸磷酸激酶增高（7%）和高血压（6％）。Encorafenib组中有手足综合征（14％），肌痛（10％）和关节痛（9％）。Vemurafenib组最常见的3级或4级不良事件是关节痛（6％）。

讨论

基于本研究结果，FDA和欧洲药品管理局（EMA）均批准encorafenib和binimetinib（联合用于患有BRAFVE或VK突变的不可切除或转移性黑素瘤患者。成为第三种被批准的BRAF-MEK抑制剂组合，这三种组合，哪一种最好呢？

这三种组合没有进行过头对头的试验，不过三个研究中主要的人群是相似的，且都以vemurafenib作为对照组，可以借此进行一些间接的交叉试验比较。

间接比较的结果表明，在药物活性、治疗反应、中位无进展生存期和总生存方面，encorafenib+binimetinib略优于vemurafenib+cobimetinib和dabrafenib+trametinib。三种组合的停药率和剂量减少率也相似，但各有各的毒性特征。

综合来看，三者的差别很细微。大概只有肿瘤学中才会热衷于寻找最佳治疗，在其他学科中，对于相同适应证有多种有效选择是正常，比如抗高血压药，真的会去把各种药排个一二三四五吗？

决定我们使用的，大概就是看对药物毒性能不能耐受，以及哪个药物最实惠了吧。

还有一个有助于决策的信息是患者生活质量数据，不过本研究尚未公布。COLUMBUS试验数据公布得很勤快，大概也是在传递生活质量数据不错的信息。总生存率是临床试验最有力的终点。但是最近有种风气，一个研究的生存数据隔几个月发一次，这是吊谁的胃口呢？

肿瘤市场井喷，大量资本涌入，这是一件好事，能增加出成果的几率。不过，黑色素瘤真的需要这么多的BRAF-MEK抑制剂组合吗？做一些有新意的研究设计，或许更能杀出一条血路，比如药物测序、确定治疗顺序和治疗时间。

小结

与vemurafenib相比，encorafenib和binimetinib的组合带来了无进展存活率和总体存活率的改善，有良好耐受性。这些数据表明，encorafenib联合binimetinib可能成为BRAFV突变黑色素瘤患者的重要治疗选择。

参考文献：

Martin-Liberal,J.().Encorafenibplusbinimetinib:anembarrassmentofriches.TheLancetOncology.doi:10./s-(18)-8

推荐阅读

1.AACR癌症进展报告：一年获批14项抗癌新疗法，挑战仍在继续

2.这种甲状腺结节更易恶变！

3.JAMAOncol

改变曲妥珠单抗使用时间并不影响HER2+乳腺癌的OS

预览时标签不可点

转载请注明：http://www.jiemosesuzhijm.com/jmsszbl/7413.html