黑色素瘤是一种起源于黑素细胞的皮肤恶性肿瘤，可发生于正常皮肤，也可由色素痣恶变形成。该病病因不明，恶性程度高、易转移、预后差，约占皮肤恶性肿瘤的1%。
针对PD-1/PD-L1及CTLA-4的免疫检查点疗法能够有效消除黑色素瘤，但并非所有患者能够从中获益。因此，需要对免疫检查点抑制剂治疗效果的影响因素及调节抗肿瘤免疫的机制进行深入了解。此外，识别免疫治疗的预后生物标记物以及寻找其他潜在靶点以提高抗PD-1疗法的疗效，具有重要意义
CD73是一种胞外核苷酸酶，以膜结合及可溶性两种形式存在，能够将胞外AMP水解生成胞外腺苷。腺苷是肿瘤微环境中免疫抑制的关键因子，可通过激活A2A腺苷受体亚型来抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫。
年12月，意大利萨莱诺大学的研究者探索了黑色素瘤患者血清中CD73活性与疾病进展的相关性，以及可溶性CD73作为抗肿瘤免疫疗法预后因子的可行性。
研究内容
本研究共纳入了例III/IV期黑色素瘤患者（表1）。首先，作者通过检测该患者在抗PD-1治疗前以及健康志愿者血清样品中的AMP水解作用，发现黑色素瘤患者的AMPase活性明显高于健康志愿者（图1A）。为了评估CD73是否参与了AMP的水解，作者采用APCP（CD73抑制剂）对患者血样进行预处理，结果显示磷酸根含量显著降低（图1B），表明CD73参与了AMP的水解。为了进一步验证AMPase活性是否依赖于CD73，作者以15NAMP作为底物，进一步评估了一组黑色素瘤患者血清中AMPase的活性，结果显示，CD73抑制组与对照组相比，15NAMP的水解程度显著降低（图1C）。而对于健康志愿者组，15NAMP的水解程度却非常低。这些结果共同表明黑素瘤患者血清中AMP的水解依赖于CD73。接下来，作者检测了各组中CD73的蛋白水平及活性，发现黑色素瘤患者血清中CD73的蛋白水平及活性显著高于健康志愿者（图1D、E）。表1.黑色素瘤患者的临床病理特征[1]图1.健康志愿者和黑色素瘤患者血清中CD73的活性对比[1]
根据作者之前的报道可知，黑色素瘤患者血清中CD73活性与抗PD-1治疗后的反应相关。本研究通过纳入更多患者，再次证实了这一观点。研究结果显示，患者进行抗PD-1/CTLA-4单药或联合治疗后，PD/SD患者（治疗无效患者）血清中的CD73活性明显高于CR/PR患者（治疗有效患者）（图2a-c）。
图2.血清中CD73的活性可预测对抗PD-1治疗的反应[1]之后，作者评估了3个月内进行抗PD-1治疗的患者血清CD73的活性。与治疗前相比，治疗3个月后的CD73活性变化并不明显（图3A）。值得注意的是，治疗3个月后，PD/SD患者血清中的CD73活性仍高于CR/PR患者（图3B）。
图3.抗PD-1药物治疗3个月内血清CD73活性水平[1]基于CD73活性与抗PD-1治疗的相关性，作者进一步研究了CD73酶活性与总生存期（OS）之间的关系。结果显示，单独抗PD-1治疗的患者血清中CD73酶活性越高，总生存期（OS）（图4a）和无进展生存期（PFS）越短；而联合治疗患者血清中CD73酶活性与OS/PFS无明显相关性（图4b）。
图4.CD73在转移性黑色素瘤患者中的预后价值[1]此外，单独抗PD-1治疗患者血清中CD73活性与年龄，性别等其他因素均呈一定的负相关（图5a-f）。并发现血清中CD73活性可作为黑色素瘤预后的标志物（表2）。
图5.接受抗PD-1治疗后CD73在转移性黑色素瘤患者中的预后价值[1]表2.Cox回归分析黑色素瘤的预后标志[1]小结
本篇文章揭示了抗PD-1治疗后的晚期黑色素瘤患者与其血清中CD73活性的相关性，为靶向CD73及与抗PD-1治疗的联用奠定了基础。
参考文献[1]TurielloR,CaponeM,GiannarelliD,etal.SerumCD73isaprognosticfactorinpatientswithmetastaticmelanomaandisassociatedwithresponsetoanti-PD-1therapy[J].JournalforImmunoTherapyofCancer,,8(2):e.
作者：汤姜杨校稿：王佳雯/朱丽丽编辑：王洁华东理工大学/上海市新药设计重点实验室/李洪林教授课题组▼招聘博后▼华东理工大学李洪林教授团队诚聘博士后LisLab
