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免疫检查点阻滞剂治疗恶性黑色素瘤进展

作者：张湉，郭伟，上海交通大学医医院·口腔医学院

恶性黑色素瘤（malignantmelanoma，MM）是一种来源于黑色素细胞或黑色素前体细胞的恶性肿瘤，多由皮肤黑色素痣或黏膜黑斑发展而来。统计资料表明，90%以上的MM发生于皮肤，约5%发生在脉络膜、结膜，而发生在黏膜的MM不足2%。但是，各种族MM好发的部位不尽相同，如亚洲人好发黏膜MM，其中超过一半的黏膜MM发生在头颈部黏膜。

在全身恶性肿瘤中，MM虽然发病率低，但预后差，死亡率高，易发生局部淋巴结转移和血运转移，1/3的患者在未发生局部转移前就直接远处转移；皮肤MM的死亡例数更是占患皮肤癌死亡例数的75%，其晚期5年生存率仅为5%左右。遗憾的是，MM对于放化疗的反应不如其他肿瘤敏感，因此，目前临床上还没有规范的治疗指南，用以显著延长患者的生存率。

MM作为最难有效治疗的恶性肿瘤之一，给临床治疗带来了巨大挑战。因此，寻找确切有效的治疗方法迫在眉睫。近年来，关于MM免疫治疗的临床研究突飞猛进，与其恶劣的生物学行为相反的是，MM对免疫治疗反应良好，这可能与MM经常表现出较好的抗原性和免疫原性相关。

目前，针对MM有效的免疫疗法有多种方式，例如肿瘤疫苗、免疫检查点阻滞剂治疗、溶瘤病毒、小分子抑制剂等。其中，关于免疫检查点阻滞剂的研究成果显著，国际上许多相关临床试验均取得了令人瞩目的效果。本文对近年来免疫检测点阻滞剂治疗MM的最新进展作一综述，以期为临床实践提供帮助。

生理状态下，机体内的免疫检查点与免疫系统的抑制通路相关，可以维持机体对自身抗原的免疫耐受，同时调节生理免疫反应的强度，避免对正常组织的损伤。而大多数免疫检查点的抑制作用是通过特异性配体和受体相互结合产生的。研究表明，肿瘤细胞可以异常上调免疫检查点或其配体，使肿瘤特异性T细胞处于失能状态，从而躲避T细胞的攻击，构成免疫逃逸。

因此，免疫检查点阻滞剂就是通过阻断免疫检查点与其配体的结合，破坏免疫抑制通路的建立，从而解除免疫逃逸，促进肿瘤细胞的免疫清除。目前已知的与MM免疫抑制相关的免疫检查点分子有抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（Tim-3）、程序性死亡受体1及其配体（PD-1/PD-L1）、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）等，其中CTLA-4和PD-1单抗是目前临床上研究应用较深入的免疫检查点阻滞剂，并在针对MM的治疗中取得了重大突破。

1.抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）

CTLA-4是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白，常表达于活化的T细胞，与CD28一样，均为免疫球蛋白超家族成员，与相同的配体CD86和CD80结合，具有高度同源性。但是，CTLA-4具有更高的亲和力，可以竞争性地与CD86结合，从而阻断T细胞活化。研究表明，CTLA-4与其配体的结合是肿瘤细胞免受T细胞攻击的一个重要机制。因此，阻断CTLA-4的免疫效应，可刺激免疫细胞活化和大量增殖，从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。

目前，抗CTLA-4药物已获批用于MM治疗的是伊匹单抗（ipilimumab）。伊匹单抗是一种能够有效阻滞CTLA-4与其配体结合的完全人源化IgGl单克隆抗体，多项临床试验研究证明，伊匹单抗针对进展性MM患者具有良好疗效。在一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验中，例未手术的Ⅲ、Ⅳ期MM患者或先前接受过氮烯唑胺、白介素等治疗的MM患者被纳入研究，随机按照3∶1∶1分为伊匹单抗（3mg/kg、3周1个疗程，4个疗程）+肽类疫苗gp（glycoprotein）、伊匹单抗和gp3组，结果显示，伊匹单抗+gp组（10.0个月）和伊匹单抗组（10.1个月）患者的中位生存时间显著高于gp组（6.4个月），而前2组之间无显著差异。相应的3~4级免疫相关不良事件（irAEs）的发生率，伊匹单抗组（10%～15%）远高于gp组（3%）。常见的irAEs包括皮肤病、胃肠道损害和内分泌疾病，最终7例因严重免疫相关不良反应而死亡。

另一项临床研究纳入例未接受过任何治疗（包括手术）的转移性MM患者，随机分为伊匹单抗（10mg/kg）+达卡巴嗪、达卡巴嗪+安慰剂2组，经过54个月的治疗，伊匹单抗+达卡巴嗪组的1年（47.3%∶36.3%）、2年（28.5%∶17.9%）和3年（20.8%∶12.2%）生存率均高于达卡巴嗪+安慰剂组，同时降低了24%的疾病进展率（疾病进展的风险比为0.76，P=0.）。伊匹单抗+达卡巴嗪组3级或4级不良事件的发生率也远高于另一组（56.3%∶27.5%，P0.）。该研究最终得出伊匹单抗（10mg/kg）与达卡巴嗪联用可改善转移性MM总生存率的结论，而irAEs的类型与既往研究一致，但是肝功能（检测指标）值升高率更高，可能与伊匹单抗的剂量相关。

年，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主题研讨会上公布了一项名为EORTC的研究成果，该研究共纳入例成年Ⅲ期皮肤MM术后患者，随机予以伊匹单抗（10mg/kg、3周1个疗程，4个疗程）或安慰剂治疗。年，该研究到达其主要研究终点。与安慰剂组相比，伊匹单抗组显著提高患者的无进展生存时间（中位无进展生存时间为26.1∶17.1个月）。

美国FDA也基于此研究结果，批准伊匹单抗用于Ⅲ期MM患者的术后辅助治疗。截止年6月，该研究结果显示，伊匹单抗可降低28%的死亡风险（HR为0.72，P=0.），同时伊匹单抗组患者的5年总生存率（65.4%∶54.4%）和5年无远处转移生存率（48.3%∶38.9%）均优于安慰剂组。亚组分析结果显示，伊匹单抗对于Ⅲc期和原发灶有溃疡的患者更有效，提示该药针对常出现局部淋巴结转移和原发灶溃疡的中国MM患者可能更有效，但仍需临床试验进一步证明。

值得注意的是，该项研究中，39%的患者在注射4次伊匹单抗后因严重irAEs而中断后续治疗，这一比例甚至高于接受伊匹单抗治疗的晚期MM患者，说明伊匹单抗的不良反应是治疗过程中不可避免的问题，临床应用时应提高警惕。目前，一项干扰素对照伊匹单抗的Ⅲ期临床研究（ECOG）正在进行中。研究将伊匹单抗分为3mg/kg和10mg/kg2个治疗组，旨在比较大剂量干扰素和伊匹单抗的疗效，以及2组伊匹单抗剂量的疗效和毒性比，希望在获得相同疗效的同时，降低irAEs的发生率，其结果令人期待。遗憾的是，以上研究入组的患者均为皮肤MM，而关于伊匹单抗针对中国患者常见的黏膜MM疗效，尤其是口腔颌面-头颈黏膜MM评估的临床试验并不多见。一项多中心Ⅱ期临床试验证实，伊匹单抗在不同亚型的MM中疗效不同，其中黏膜MM患者的1年总生存率显著低于皮肤MM患者（14%∶38%）；另一项临床研究的结果也显示，接受伊匹单抗注射后，皮肤MM患者的中位生存时间（11.7个月）是黏膜MM患者的2倍（5.8个月）。

这些临床研究均提示，黏膜MM患者对于伊匹单抗的反应不如皮肤MM患者理想，预后欠佳，但由于黏膜及其他部位的MM病例稀缺，这些结论仍有待大样本研究证实。

2.程序性死亡受体1（PD-1）

PD-1是一种CD28超家族成员的免疫球蛋白，表达于活化的T细胞和非造血细胞，其胞质区含有ITSM（immuno-receptortyrosine-basedswitchmotif），与T细胞受体（TCR）的抑制相关。PD-1与相应的配体PD-L1或PD-L2结合后，可引起自身胞质区内酪氨酸磷酸化和酪氨酸磷酸激酶SHP2的募集，使TCR近端的信号分子如ZAP70等去磷酸化，从而减弱TCR信号的免疫抑制功能。因此，抗PD-1的抗体可特异性阻断PD-1与其配体的结合，进而促进机体对肿瘤的免疫应答。目前，抗PD-1药物在治疗黑色素瘤中研究较多的是派姆单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab）。派姆单抗是一种抑制PD-1的人源化IgG-4k单克隆抗体，而纳武单抗是一种完全人源化lgG4单克隆抗体，两者均可阻断PD-1与配体的结合，显著提高机体的免疫应答。

基于多项Ⅰ期临床试验以及随后扩大队列的临床研究结果，美国FDA于年批准派姆和纳武单抗用于治疗晚期黑色素瘤患者。在一项名为Keynote-的Ⅱ期临床试验中，例接受过伊匹单抗或BRAF/MEK抑制剂治疗后病情进展的Ⅲ、Ⅳ期MM患者被纳入研究，按照1∶1∶1的比例随机分为派姆单抗2个治疗组（2mg/kg和10mg/kg、q3w）以及化疗组。

初期研究结果显示，与化疗组相比，派姆单抗显著提高了无进展生存率（6个月无进展生存率2mg/kg组为34%；10mg/kg组为38%；化疗组为16%），延长了无进展生存时间（5.4∶5.8∶3.6个月），而派姆单抗组3~4级irAEs的发生率也较低（11%∶14%∶26%）；近期的研究结果显示，派姆单抗组的健康相关生命质量指数（HRQoL）的降低程度远低于化疗组（2mg/kg和10mg/kg组降低2.6，化疗组降低9.1，P0.01），证明派姆单抗可用于伊匹单抗和BRAF抑制剂抵抗或者耐受的MM患者，并显著提高晚期MM患者的生存质量。

另一项针对BRAF野生型MM患者的Ⅲ期临床试验（CheckMate）证明，纳武单抗也可用于治疗BRAF野生型以及使用伊匹单抗和BRAF抑制剂无效的突变型MM患者。该研究入组例接受过伊匹单抗治疗后病情进展的晚期MM患者，随机分为纳武单抗组（例，剂量3mg/kg，2周1个疗程）和化疗组（例），结果显示，2组的ORR分别为32%、11%，而纳武单抗组3~4级irAEs的发生率显著低于化疗组（9%∶31%）。

在上述临床研究中，派姆单抗组因严重irAEs彻底终止治疗的比例为3%（2mg/kg）∶7%（10mg/kg）∶6%（化疗组），与2mg/kg派姆单抗相关的3~4级irAEs有疲乏、全身水肿、肌痛；与10mg/kg派姆单抗相关的irAEs有垂体功能减退、大肠炎、腹泻、低钠血症和肺炎，最常见的严重irAEs为腹泻和肺炎。而与纳武单抗治疗相关的常见irAEs为疲乏、皮肤瘙痒、腹泻。2项研究中，所有发生irAEs的患者均可经停药或糖皮质激素治疗控制，没有患者因严重irAEs死亡。

近期一项关于派姆和伊匹单抗疗效与安全性对比的Ⅲ期临床试验（KEYNOTE-）被公布，研究将例晚期MM患者随机分为派姆单抗2个治疗组（10mg/kg，2周1个疗程；10mg/kg，3周1个疗程）和伊匹单抗组（3mg/kg，3周1个疗程），结果显示：与伊匹单抗相比，派姆单抗组显著提高了患者的无进展生存时间和总生存时间，不同剂量的派姆单抗组之间无显著差异；而派姆单抗组3~5级irAEs发生率比伊匹单抗组更低，证明针对晚期MM患者的治疗，派姆单抗比伊匹单抗更加有效，同时表现出更低的毒性。

3.CTLA-4和PD-1联合用药

在一项随机双盲Ⅲ期临床试验中，例未接受过任何治疗的Ⅲ、Ⅳ期成年MM患者被纳入研究，按照1∶1∶1的比例随机分为纳武加伊匹单抗组、纳武单抗组和伊匹单抗组，研究结果显示其中位无进展生存时间分别为11.5个月、6.9个月和2.9个月（P0.），提示纳武和伊匹单抗联用比单药治疗更加有效，可显著延长晚期MM患者的生存时间。值得注意的是，针对PD-L1阴性的MM患者，联合用药也比单药治疗在延长中位无进展生存时间方面更有效。但是，该研究结果也显示，3~4级irAEs在联合用药组的发生率远高于2个单药治疗组（55%∶16.3%∶26.3%），并且有36.4%的患者在经过联合用药治疗后因严重irAEs而终止治疗。

而整个治疗过程中，最常见的irAEs为腹泻和肠炎，联合用药组在肝脏毒性方面更强，另外有2例患者分别因低钠血症（纳武单抗组）和心脏骤停（伊匹单抗组）而死亡。早在年7月，《NEJM》就刊登了美国一项Ⅰ期临床研究，有2例接受纳武和伊匹单抗联合治疗的MM患者发生急性间质性肺炎和急性呼吸窘迫综合征，最后因病情进展而死亡。

近期，《NEJM》又刊登了2例首次剂量联合纳武和伊匹单抗治疗后因心肌炎抢救无效死亡的病例。虽然在临床实践中大部分irAEs都可以通过糖皮质激素等相关手段控制，但是随着免疫检查点阻滞剂研究应用的深入，发现大剂量或多种免疫检查点阻滞剂联合用于治疗晚期MM患者的疗效更优，而irAEs也更严重。目前已经有多例因严重irAEs死亡的病例报道，因此，临床上不能因此类严重irAEs的发生率较低而对其忽视，及时发现、及时治疗是预防严重irAEs的有效手段。

4.总结

免疫检查点阻滞剂通过阻断与免疫检查点相关的抑制通路，解除肿瘤细胞的免疫逃逸，借助机体正常的免疫功能杀伤肿瘤细胞。大量的临床试验证明，其临床疗效与分子靶向治疗、化疗等手段相比更加持久，患者的生活质量也显著提高。而针对生物学行为极其恶劣的MM，免疫检查点CTLA-4和PD-1阻滞剂表现出相对确切的疗效。研究结果提示，通过选择合适的治疗剂量或首选单药治疗方案，可以在保证疗效的前提下，降低irAEs的发生率和严重irAEs的致死率。同时，免疫检查点阻滞剂针对中国人常见的口腔颌面-头颈黏膜MM的临床疗效并无强有力的研究证据，病例的稀缺及药物昂贵的费用都限制了其国内的研究和应用，期待开展更多的临床研究，为中国MM患者带来福音。

来源：张湉,郭伟.免疫检查点阻滞剂治疗恶性黑色素瘤进展[J].中国口腔颌面外科杂志,,15(4):-.

来源：医脉通