沈 晔，医学博士，主任医师，研究生导师。现任浙江大医院副院长、眼科主任，浙江大学医学院临床医学一系副主任，眼科研究所副所长。兼任中国医师协会毕业后医学教育专家委员会委员，医院学会罕见病分会副会长，中国老年医学学会眼科专业委员会常委，浙江省医师协会眼科医师分会副会长，浙江省医学会激光医学分会筹委会主任委员。《眼科学》教材副主编、《屈光手术学》编委，《中华眼科杂志》、《中华眼视光学杂志》、《中国眼耳鼻喉杂志》等杂志编委。具有30年眼科临床经验，主要研究方向：近视发病机制，眼科罕见病，有晶体眼人工晶体植入的有效性和安全性、视觉质量。
眼科罕见病种类繁多，可以归纳为两大类，即原发性眼部罕见病和全身罕见综合征的眼部表现。其中儿童期青光眼在眼科罕见病中较常见，约占儿童致盲性疾病的8%。罕见病致儿童期青光眼分为原发性和继发性青光眼，其中继发性青光眼又可分为神经嵴发育异常继发青光眼、瘢痣病继发青光眼、内分泌疾病继发青光眼、有丝分裂障碍继发青光眼及其他先天性或获得性因素继发青光眼。治疗手段主要有药物和手术。本文将就罕见病所致的儿童期青光眼的流行病学、发病机制及药物手术治疗的进展进行综述。（点击文末“阅读原文”可直接下载全文高清PDF）
眼科罕见病种类繁多，可以归纳为两大类，即原发性眼部罕见病和全身罕见综合征的眼部表现。其中儿童期青光眼在眼科罕见病中较常见，约占儿童致盲性疾病的8%，包括原发性先天性青光眼和继发性青光眼，其中继发性青光眼又可分为神经嵴发育异常继发青光眼、瘢痣病继发青光眼、内分泌疾病继发青光眼、有丝分裂障碍继发青光眼及其他先天或获得性因素继发青光眼。本文就以上6类罕见病所致的儿童期青光眼的流行病学、发病机制及药物和手术治疗的研究进展进行综述。
1 儿童期青光眼分类
1.1 原发性先天性青光眼
1.1.1 流行病学 全球原发性先天性青光眼在新生儿中发病率约为1/1万～1/6.8万［1-2］。其中中东(1/)［3］和斯洛伐克(1/)［4］发病率最高。西欧国家发病率介于1/10万～1/12.5万［5］。澳大利亚发病率为1/3万［6］。在有家族遗传史的家庭中，儿童发病率约为正常家庭的5～10倍［7］。
1.1.2 发病机制 原发性先天性青光眼多为散发，其中10%～40%存在家族遗传现象［8］。有研究显示40%～%的患者存在家族常染色体隐性遗传合并表观遗传学改变，但是家系研究和遗传连锁分析研究却发现该病不符合传统的常染色体隐性遗传［9-10］。
研究显示，原发性先天性青光眼和3个染色体位点相关：染色体2p21(GLC3A)、1p36(GLC3B)和14q24(GLC3C)［10-11］。
在原发性先天性青光眼中，87%家族遗传病例和27%散发病例存在CYP1B1基因的突变［12］。在该基因中已发现和疾病相关的个突变，包括错义突变、无义突变、移码突变、终止密码突变、部分缺失突变和异基因插入突变等［13-14］。CYP1B1是细胞色素P家族中编码药物代谢酶的基因。它在人眼中的虹膜、小梁网、睫状体和前葡萄膜中大量表达［15］。眼睛的发育与该基因的表达关系密切，然而其具体影响过程目前尚不知晓［14］。与原发性开角型青光眼不同，它不存在MYOC(TIGR)基因的突变［16］。
儿童青光眼主要由小梁网结构改变造成房水流出障碍所致。这可能和小梁结构发育不成熟相关［17-18］。儿童青光眼的组织病理学改变主要有以下5大特征：①虹膜和睫状体前部嵌顿，导致房水流入小梁网不畅［19］。②小梁网和小梁的增厚［20］。③分化发育不良导致的水通道缺失及近曲小管网络(juxtacanalicularmeshwork,JCM)的增厚［18］。④Schlemm管内皮液泡的减少［21］。⑤Schlemm发育不良［22］。
1.2 神经嵴发育异常继发青光眼
1.2.1 流行病学 神经嵴发育异常是一类导致儿童继发性青光眼的系统性疾病［23］。其中Axenfeld-Rieger综合征发病率为1/万~9/万，Peter综合征为1/万，无虹膜畸形约1/4万～1/10万，马凡综合征为1/，Weill-Marchesani综合征为1/10万。
1.2.2 发病机制 神经嵴发育异常主要导致前房角异常［23］。神经外胚层发育异常可导致一些综合征，在人眼中，神经嵴细胞分化发育成角膜基质细胞、角膜内皮、虹膜机制、黑素细胞、小梁网和JCM组织，然后形成了前房。其中PITX2和FOXC1转录因子基因的突变导致眼前段发育异常，属于常染色体显性遗传［24］。神经嵴细胞的发育停滞或迁徙异常发生在孕晚期，导致Axenfeld-Rieger综合征、Peter综合征、无虹膜畸形或虹膜发育异常、巩膜化角膜、巨角膜和先天性青光眼［23］。这些异常和马凡综合征及Weill-Marchesani综合征都会导致青光眼，因为其所造成的异常的前房角会影响房水的回流［23］。
1.3 瘢痣病继发青光眼
1.3.1 流行病学 瘢痣病继发儿童青光眼主要特点与错构瘤相关。VonRecklinghausen病及1型多发性神经纤维瘤是常染色体显性遗传病，其发病率为1/，青光眼中大概有1/合并此类异常。Sturge-Weber综合征发病率约为1/5万，此类患者中合并青光眼的比例约为50%～70%［25］，其中60%是因为前房角异常，40%是因为巩膜表面静脉压升高。眼皮肤黑素细胞增多症是极其罕见的病症，在亚洲人群中发病率较高，达0.%～0.%。这类患者中约10%合并青光眼，这可能和眼部皮肤大量黑素细胞沉着导致黑素细胞性青光眼相关［26］。
1.3.2 发病机制 1型多发性神经纤维瘤、脑三叉神经血管瘤病(Sturge-Weber综合征和Klippel-Trenaunay综合征等)、视网膜和小脑血管瘤病和眼皮肤黑素细胞增多症继发青光眼都属于瘢痣病继发青光眼范畴。1型多发性神经纤维瘤继发青光眼主要因为纤维腺瘤浸润前房，虹膜色素缺陷瘤利氏结节(Lisch小结)出现在房角导致继发性房角关闭，而睫状体和脉络膜增厚导致房角异常。Sturge-Weber综合征、Klippel-Trenaunay综合征和色素血管性斑痣性错构瘤病的一个共同特点是可见面部鲜红斑痣，其常合并导致前房畸形和巩膜表面静脉压增高［27］。另外色素血管性斑痣性错构瘤病还可因黑素细胞堆积阻塞房角导致青光眼。还有一类瘢痣病，如VonHippel-Lindau，严格意义上其不与青光眼直接相关，主要特点为视网膜血管瘤和视网膜错构瘤，其所致青光眼的主要原因为并发的视网膜脱离。
1.4 内分泌疾病继发青光眼
1.4.1 流行病学 内分泌疾病继发儿童青光眼主要包括黏多醣贮积症、Lowe综合征和经典型高胱氨酸尿症。Lowe综合征发病率约为1/50万，大约71%的患者合并青光眼［28］。经典型高胱氨酸尿症是因为胱硫醚b合成酶缺陷所致，其缺陷率约为1/34.4万。在经典型高胱氨酸尿症患者中，85%存在晶体异位［29］。黏多醣贮积症患者中合并青光眼率大约为2.1%～12.5%［30］。
1.4.2 发病机制 内分泌疾病继发青光眼的发病机制主要为前房的结构异常和小梁网细胞外基质充血。黏多醣贮积症为细胞内及细胞外黏多糖积聚的一类遗传病，其在眼部可表现为角膜混浊，视网膜病和继发性青光眼［31］。黏多糖堆积在小梁细胞导致房角变窄，小梁滤过不良［31］。
Lowe综合征是罕见的X染色体隐性遗传病，其为磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸-5磷酸酶突变，导致细胞内PIP2基质堆积造成肾、中枢神经系统和眼睛异常［32］。经典型高胱氨酸尿症是常染色体隐性遗传病［33］，因为胱硫醚b合成酶缺陷导致蛋氨酸代谢异常。晶状体异位为其主要异常，晶状体前脱位有时会导致急性瞳孔阻滞继发性青光眼［28］。
1.5 有丝分裂障碍继发青光眼
1.5.1 流行病学 有丝分裂障碍继发青光眼主要包括青少年黄色肉芽肿，其发病率目前无专业文献报道。它主要在学龄前期发病，大约10%的患者合并眼科异常和青光眼［34］。
1.5.2 发病机制 有丝分裂疾病如青少年黄色肉芽肿通常以青光眼为首发的眼部表现，会导致眼内多种组织结构破坏，其中虹膜是其最主要的受累部位。因为虹膜结节的出现，血供异常、出血造成前房积血［35］。
1.6 其他先天因素继发青光眼
13三体综合征发病率为1/，其眼部并发症包含青光眼［36］。
永存原始玻璃体增生症并发眼部异常包括白瞳症、小眼球畸形、白内障、视网膜脱离、青光眼和眼球萎缩［37］。
先天性白内障占小儿致盲性疾病的5%～20%，其发生率约为0.3‰～0.4‰［38］。尽管可手术，但该手术在儿童术后继发青光眼的概率很高，达6%～26%［39］，如在9月龄内手术，术后青光眼发生率则高达50%［39］。Rubinstein-Taybi综合征和先天性风疹感染亦和青光眼相关，其发病率约为1/10万［40］。vanGenderen等［41］统计了名Rubinstein-Taybi综合征患者，名发生眼部并发症，31名合并先天性青光眼，主要原因是染色体16p13.3片段微缺失导致的CREB连接蛋白异常［42］。先天性风疹眼部并发症的大型流行病学研究尚无相关报道。
2 儿童期青光眼的治疗
儿童青光眼的症状和体征与发病年龄和疾病严重程度密切相关，但部分儿童青光眼无临床表现，角膜病变可表现为角膜水肿、后弹力层破裂、角膜混浊，它们均可导致典型的畏光、流泪及随之而来的眼睑痉挛，在一些病例中，对这些症状的误解拖延了儿童青光眼的诊断［20］。改进的检查仪器，如光学相干断层扫描和超声生物显微镜可提供详细的前房和睫状体情况，对诊断很有效［43-44］。儿童青光眼的治疗也得益于测量眼内压和视野缺损的新仪器［45-47］的出现。
任何类型的青光眼终末期都会导致不可逆的视力丧失，因此药物和手术治疗的目的都是防止视力恶化［20］。治疗方法应仔细量身而定，治疗目的是长期控制眼压。手术是儿童青光眼最主要的治疗方法。单独的药物治疗效果甚微，但术后用药有重要辅助作用。此外，在术前可暂用药物使角膜透明［20］。眼科医师在用药物治疗时要注意婴幼儿和儿童与成人相比存在的不同风险和收益。过敏反应和眼表毒素可使反复的局部治疗复杂化［20］。
2.1 药物治疗
β肾上腺素受体阻滞剂在小儿患者中通常有良好的耐受性且少见严重的全身并发症，局部常见并发症有刺痛、结膜充血、点状角膜炎、畏光和异物感等［48］，全身主要的不良反应是心动过缓和支气管痉挛。常用药为噻吗洛尔，治疗初期慎用低浓度噻吗洛尔是青光眼患儿的明智选择［20］。
口服碳酸酐酶抑制剂是治疗儿童青光眼最有效的降低眼内压的药物，但长期口服可引起食欲减退、肾性酸中毒、口渴、乏力和生长停滞等不良反应，应避免长期服用［20］。局部碳酸酐酶抑制剂如多佐胺(dorzolamide)和布林佐胺(brinzolamide)是一种有效的口服药替代品，全身性副作用小，可使眼内压降低25%［49-50］。碳酸酐酶抑制剂和β受体阻滞剂都是房水产生抑制剂，但结合使用可产生叠加效应［51］。溴莫尼定(brimonidine)是一种选择性的α受体激动剂，可通过直接抑制房水生成和增加葡萄膜巩膜途径房水外流［52］降低眼内压。由于溴莫尼定穿过血脑屏障，所以具有神经系统毒性。也有报道溴莫尼定局部治疗在儿童患者中引起心动过缓、低血压、肌张力减退、低温、呼吸暂停和反应迟钝等不良反应［53-54］。
前列腺素(prostaglandin,PG)衍生物降眼压的机制为增加葡萄膜巩膜引流途径。常见PG类药物有拉坦前列素(latanoprost)、曲伏前列素、贝美前列素。年美国FDA批准他氟前列腺素眼药水用于青光眼治疗［55］，该药为无防腐剂制剂，但其在儿童青光眼的应用未见报道。拉坦前列素在儿童期青光眼中的应用有较多研究，结果显示其具有显著的降眼压效果及较高的安全性，尤其对青少年开角型青光眼效果显著。但其仅对30%的原发性先天性青光眼患者有效［56-57］。
缩瞳药(如毛果芸香碱)对小儿患者效果不佳，对年龄较大的儿童，易引起睫状肌痉挛和诱发近视。缩瞳药可用于无晶状体性青光眼患儿和房角切开手术前使用。
2.2 手术治疗
几乎所有儿童青光眼都适于采用手术治疗，效果比药物治疗更好。手术治疗可分为增加房水从排水系统流出(前房角切开术和小梁切开术)、破坏睫状体减少房水的生成、人为开创一条滤过通道引流房水(小梁切除术和青光眼引流装置)［58］等措施。
对于原发性先天性青光眼，前房角切开术是首选的手术方法，特别是当角膜混浊影响眼内手术操作时，切开术是最合适的选择［20］。若房角切开术不成功，宜采用滤过性手术；如足够的切开角度后眼压依然升高可考虑小梁切除术［20］。当小儿患者的条件不适合做房角切开术和滤过性手术，或是房角切开术和滤过性手术不成功时，植入手术为有效的替代方式。长管引流手术适用于严重的原发性先天性青光眼病患者，有时继发性青光眼患者也可采用［59］。
睫状体破坏性手术可作为一种中间或额外手术，原先的小梁手术失败时可用此方式。睫状体冷冻治疗和透巩膜内镜二极管激光睫状体光凝用于睫状体上皮消融，可改善防水流出，降低眼压。医生在选择处理方式时需考虑患者解剖结构的特点、长期的视觉效果和患者对患眼的期望值［20］。
3 结语
与儿童期青光眼相关的系统性罕见病种类繁多，其中对神经嵴发育异常、瘢痣病继发青光眼的认识相对较多，而对其他种类罕见病引发的儿童期青光眼的认识还很不足。加上儿童检查配合困难，易漏诊误诊，导致不可逆的视力损伤。因此眼科医师要不断更新相关知识，以便在临床及时诊断并治疗罕见病所致的儿童期青光眼。
原文刊载：《国际药学研究杂志》，44（2）-页
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