MelissaA.Levoska,BS,JeffreyI.Cohen,MD,IriniManoli,MD,PhD,Chyi-ChiaRichardLee,MD,PhD,StevenS.T.Ching,MD,JessicaShand,MD,MHS,DeborahTamura,RN,MS,KennethH.Kraemer,MD,andJohnJ.DiGiovanna,MD
主题负责人：于建斌医院
审校：耿松梅西安医院
翻译：游医院
关键词：EBV相关淋巴增殖障碍；EB病毒；种痘样水疱病；日光性皮肤病；光敏性。
病例总结
病史
一名22岁白种男性因日光暴露部位复发性瘢痕性疱疹样皮损到国立卫生院（NIH）临床中心就诊。这名患者和/或父母签署了知情同意书并且依据国立人类基因组研究所，国立变态反应与感染性疾病研究所和国立癌症研究所的伦理审查委员会通过的NIH协议进行。
他叙述称15分钟内的日光暴露可导致瘙痒和烧灼感且在第二天演变成充满液体的水疱，并继而演变成暗色痂壳，在接下来的1到2周内愈合，有时候会有痘样凹陷（图1，A-E）。
在居住在美国东北部地区时，他在春夏季出现了多达20个皮损的爆发，并且间断持续了一年。在学校或乘车时坐在靠窗时（主要为UVA）可加重皮损，但壁炉或日光灯不会有这种反应。他持续参加户外活动。
他第一次发作是3岁居住在美国东南部时的春天，当时他和2名兄弟姐妹均有水痘感染。在全家搬至东北部后，皮损呈夏季持续发作但冬季会消退。当他5岁时，他的父母意识到日光暴露会导致皮损加重因此开始使用帽子，长袖和防晒霜进行保护。皮损爆发倾向于在春季开始时出现或者在父母没对其使用日光保护时出现，并且与发热和咽炎有关。活跃期皮损细菌和病毒培养检测单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒是阴性的。有时候使用抗病毒，抗生素或者泼尼松治疗，但表现出程度不一的改善。UVA和UVB激发试验结果为阴性。皮疹出现时尿液和血液卟啉检查结果为阴性，皮肤活检样本的直接免疫荧光也是阴性。
发生于唇部的严重炎症和水疱与日光暴露有关（图1，F）。在他14岁时因牙龈炎症行牙龈切除术。口腔腺病毒，巨细胞病毒，单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒培养阴性。他有多次与皮损相关的双侧滤泡性结膜炎的发作，偶尔有无痛性角膜皮损（图1，G和H），但否认畏光。
他否认乏力，体重降低，盗汗，关节症状，皮肤感染，蚊虫叮咬高敏，疫苗异常反应和唇疱疹的情况。他无免疫缺陷的证据。
患者母亲有日光介导的瘙痒性皮损但无水疱或瘢痕，且有几名家族成员有自身免疫相关的异常，包括雷诺综合征，干燥综合征，妊娠期狼疮，桥本甲状腺炎，麸质肠病，多发性硬化和抗核抗体阳性。
体格检查
22岁时，这名患者在NIH临床中心的检查表现为颈部，上耳轮和手部背侧不同期别的活跃性皮损（小泡，脐状丘疹和附着痂壳丘疹）（图1，A-E）。他的脸颊，鼻子，颈部，手部背侧和躯干上部均有色素减退瘢痕，且他的肩部有更大的瘢痕。他面部有少量雀斑样痣，右侧胸膛和右手臂上部有咖啡牛奶斑（2到4cm），但无口腔和眼部皮损。有一个小的（5-cm）可触及的腹股沟淋巴结，但无肝脾肿大。
实验室研究
从一个活跃期皮损（图1，C）获得的活检标本（图2，A）表明表皮海绵样水肿，水泡形成伴坏死，浅深层血管周围慢性炎症浸润。表皮的坏死是局灶融合的，且伴急性和慢性炎症细胞的混合浸润（图2，B）。爱泼斯坦-巴尔（EB）病毒（EBV）编码的RNA阳性的淋巴细胞在图2，C中展示。患者血液中EBV核抗原和EBV衣壳抗原的抗体IgG是阳性，EBV衣壳抗原的抗体IgM是阴性。患者血液中EBVDNA的水平显著增加至拷贝/ml（参考值是大约拷贝/ml）。血液中的EBV主要位于T细胞，而T细胞受体的聚合酶链式反应用于检测外周血中的单克隆T细胞亚群。CD4，CD8，CD20和自然杀伤（NK）细胞计数在正常范围内。自身免疫抗体测试结果是阴性；甲状腺功能测试的结果和免疫球蛋白的水平在正常范围内。水痘-带状疱疹病毒的抗体测试中IgG为阳性，IgM为阴性，这个结果符合既往感染。
诊断
诊断为种痘样水疱病（HV）伴慢性活动性EBV（CAEBV）感染。
管理，病程和检查
典型的HV在青少年晚期或成年早期消退，或有CAEBV进展为淋巴增殖性疾病特征包括淋巴瘤在内。这名患者有显著增高的EBV负荷，T细胞中出现了EBV，并且外周血出现了持续的单克隆T细胞亚群。骨髓活检显示T细胞单克隆亚群伴部分EBV阳性细胞（骨髓细胞中的4%-5%）且低增生骨髓无淋巴聚集增加。F18氟脱氧葡萄糖的正电子发射断层成像未证实淋巴增殖性的过程。
维生素D的储存形式（25-OH，D2和D3）在血浆水平呈轻中度缺乏的范围。双能X线吸收扫描表现为轻度骨质疏松，这和长期光保护一致。推荐进行维生素D的补充。
讨论
HV是一种少见的与潜在RBV感染相关的儿童光线性皮肤病1。典型HV在儿童期或青春期早期开始爆发，但无系统性受累，并且多在成年早期消退2,3。一些案例会持续到成年期，并伴有血液中EBV水平的升高4,5。典型HV的大部分病例在美国，欧洲，澳大利亚，南非和亚洲被诊断5-8。相对的，伴严重HV样皮损的患者通常来自亚洲9-12和南美13-16。严重HV样皮损涉及到光暴露和光保护区域，累及更深，形成深瘢痕的坏死性溃疡，且和多系统临床异常有关6,17,18。
HV的病因学可能涉及到免疫学的，基因的和环境因素，并且和EBV（人类疱疹病的4）感染相关5，这是一种定向于B细胞的包绕双链DNA病毒19。在美国，EBV感染在6到19岁的儿童中非常流行（60%）且通常在年幼儿童中没有症状19-21。在青春期或成年期感染则表现为急性传染性单核细胞增多症，表现为发热，咽炎和淋巴结肿大22,23。在初次感染后，EBV在免疫正常的宿主记忆B细胞内潜伏，使得病毒持续存在且储藏在咽部6。
HV的诊断基于临床，组织病理和实验室发现。标准测试是原位杂交检测真皮的EBV-编码的核糖核酸（EBER-阳性）淋巴细胞1,6,8。在HV患者中，EBV通常在γδT细胞或NK细胞内存在，而健康个体EBV通常存在于B细胞内。在初次感染后，循环中EBVDNA可能在数月内升高25，而先前感染的健康个体通常水平较低或者无法探测到。在典型的HV中，EBVDNA水平通常显著增高并且在严重HV样皮损中甚至更高8,24。
尽管EBV感染在大多数免疫正常个体中进入潜伏期，极少（如我们的患者）数可以出现持续的活跃性感染（CAEBV）6，表现为复发性或长期持续的传染性单核细胞增多样症状19。CAEBV与严重种痘样水疱病样皮损和对蚊子叮咬高敏相关6。对蚊子叮咬高敏的患者在蚊子或昆虫叮咬后会因此导致瘢痕和系统性异常的坏死性水疱或大疱26,27。
HV可能是EBV-相关的淋巴增殖性障碍疾病谱的一部分，且是由T细胞或NK细胞的单克隆增殖造成的28。为了避免和真正的淋巴瘤混淆，世界卫生组织在年重新分类HV样淋巴瘤为HV样淋巴增殖性障碍29,30。HV的严重类型和发热，淋巴结肿大，肝脾肿大，肝功能受损6和血液系统异常相关8。口腔的皮损很常见，且可以有软骨破坏和骨髓吸收31,32。严重HV样淋巴增殖障碍的患者有可通过聚合酶链式反应探测的单克隆T细胞受体基因重排和/或单克隆NK细胞增殖14,16,28。他们可进展为EBV相关NK或T细胞淋巴瘤8,15,17,33。
基因变异与严重EBV疾病相关；包括人类白细胞抗原A和白介素的多态性和许多基因的突变：含有SH2结构域1A基因（SH2D1A），IL2介导T细胞激酶基因（ITK），X连锁凋亡抑制基因（XIAP），CD27单分子基因（CD27），镁离子转运蛋白1基因（MAGT1），LPS反应型米色锚蛋白基因（LRBA），冠蛋白1A基因（CORO1A），磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚基delta基因（PIK3CD），丝氨酸/苏氨酸激酶基因（STK4），穿孔素1基因（PRF1），unc-13同源D基因（UNC13D）和突触融合蛋白结合蛋白2基因（STXBP2）36,37。最近，GATA结合蛋白2缺陷也被认为与严重EBV感染，CAEBV感染，HV样淋巴增殖障碍和EBV相关淋巴瘤相关38。我们没有在我们的患者中发现任何一个这些基因的突变。
我们的患者在他20岁早期仍持续典型HV皮损，伴血液中EBVDNA水平升高和组织（皮肤活检标本）中可探测到EBV和淋巴细胞浸润，这和CAEBV感染一致39。在持续疾病活动的患者中，随访血液中EBVDNA水平有助于评估是否发展为侵袭性系统疾病。我们的患者外周血中有T细胞的克隆性，每年监督一次以监控恶性淋巴增殖的证据。
典型HV的疾病管理涉及到通过避免日光和光保护预防爆发，包括帽子，衣服，防晒霜和黑玻璃来阻止紫外线暴露6,7,40。许多治疗措施均被报道为很少或不一致的效果，包括抗生素7，沙利度胺40，抗病毒药（阿昔洛韦和伐昔洛韦）41,42，羟氯喹7，硫唑嘌呤，环孢素，糖皮质激素7，鱼油7,43，β-胡萝卜素3,7和预防性窄谱UNB光疗3,7。造血干细胞移植通常对于有系统性疾病的严重HV患者是需要的。预防EBV感染的疫苗最近在进行研发44。
教学重点
典型的HV是自限性儿童和青少年EBV相关疾病，其特征为复发性瘢痕性丘疹水疱型皮损。标准诊断测试为活跃期皮损活检，表现为网状变性和淋巴细胞内检测到EBVRNA（EBER阳性）。
使用日光防护来避免日光暴露可以减少发作。
典型患者循环中EBVDNA水平高，最好通过全血检测而非通过血浆或细胞浆检测。
在持续皮肤疾病活动的患者中，检测血液中EBVDNA水平有助于评估发展为侵袭性系统性疾病可能。
和慢性活动性EBV有关的严重HV疾病可能会进展为致死率增高的淋巴增殖性障碍或淋巴瘤。
我们感谢来自国立变态反应和感染性疾病研究所的KennichiDowdell,PhD进行纯化的淋巴细胞亚群中的EBV病毒载量检测和AlexandraA.Herzlich,MD急性眼部图像获取。我们同时也感谢FrancisS.Collins,MD和WillianA.Gahl,MD,PhD对这些研究的鼓励支持和EdwardW.Cowen,MD,MHSc对这名患者最初的诊断。
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