眼睛黑色素瘤概况及内科综合治疗策略
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盛锡楠
医院肾癌黑色素瘤内科眼睛黑色素瘤概况
流行病学
来源于眼睛的黑色素瘤主要包括葡萄膜黑色素瘤（uvealmelanoma，UM）和结膜黑色素瘤（Conjunctivalmelanoma）。其中葡萄膜黑色素瘤是成年人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，约占全身原发性黑色素瘤的5%~6%，其全球发病率约为5.3~8.6/1，，。而结膜发病率相对少见，约为脉络膜黑色素瘤的1/40。因此通常所说的眼睛黑色素瘤主要指的是葡萄膜黑色素瘤。
脉络膜黑色素瘤群体发病率与种族有关，白种人发病明显高于其他种族，男性的患病风险比女性略大。尽管任何年龄都有可能患病，但在50～60岁的患者中发生率最高，且单眼发病多见。而结膜黑色素瘤主要发生于成年人，约有35%～40%起源于交接痣或复合痣，20%～30%源于原发性获得性黑色素沉着症。肿瘤主要经血循环转移，全身转移主要见于肝脏，肝转移所致死亡率高达50%。国内尚无大范围眼睛黑色素瘤流行病调查，缺乏国人的发病率、患病率资料。
病理及其分型
葡萄膜黑色素瘤是由眼部包括脉络膜、睫状体、虹膜在内的葡萄膜上黑色素细胞转化而来。大约90%的葡萄膜黑色素瘤为脉络膜黑色素瘤（choroidmelanoma），其余10%为睫状体和虹膜黑色素瘤。目前病理将其分为梭型（45%）、混合型（45%）、上皮型（5%）和坏死型（5%）。主要由梭型细胞构成的肿瘤较由上皮样细胞构成的肿瘤预后更好。
结膜黑色素瘤根据肿瘤细胞形态可分为上皮样细胞型、梭型细胞型、痣样细胞型。三者中，上皮样细胞型最多见，但许多肿瘤为混合型。肿瘤有无色素与预后关系不大，而细胞类型有明确的预后意义：上皮样细胞型预后最差，梭型细胞型预后最好。
临床表现
眼睛黑色素瘤的临床表现取决于其发病类型及其部位，脉络膜黑色素瘤的眼部症状最为突出，常出现视力下降，视物遮挡，视物变形或变色等症状，并且症状随肿瘤所在的部位而不同。如肿瘤位于黄斑区，早期的自觉症状为视物变形、小视或大视症，色觉改变等，视野缺损或有相对性或绝对性暗点，或有持续性的远视度数增加，或眼前有浮游体飘动。当肿瘤位于眼底的周边部位时，可无自觉症状。其他类型的脉络膜黑色素瘤也可以有视觉症状，大多无症状，如虹膜黑色素瘤表现为虹膜颜色改变或虹膜上有黑点，结膜黑色素瘤发现黑色病灶。
葡萄膜黑色素瘤转移机制探讨葡萄膜黑色素瘤与皮肤或粘膜起源的黑色素瘤在生物学特点上完全不同，肝脏是葡萄膜黑色素瘤最常见的转移部位，大约40%的葡萄膜黑色素瘤患者将出现肝转移。肺、骨和皮下转移也可见，但是通常都在肝转移之后发生，转移后患者的中位生存时间为6~12个月。
这种转移模式的具体机制尚不明确，可能与肝脏合成的生长因子有关，诸如肝细胞生长因子（Hepaticgrowthfactor，HGF）和胰岛素样生长因子（Insulin-likegrowthfactor，IGF），后两者可分别与葡萄膜黑色素瘤细胞所表达的c-Met和IGF-1R相结合。相比皮肤和黏膜黑色素瘤，目前还没有发现葡萄膜黑色素瘤存在BRAF、KIT或NRAS的突变，但却有50%左右的葡萄膜黑色素瘤存在GNAQ突变，该类突变可引起包括MAPK通路在内的下游信号通路的活化。
眼睛黑色素瘤的内科综合治疗策略眼睛黑色素瘤的治疗取决于其类型及其部位，外科治疗是主要的治疗手段，部分患者，特别是脉络膜黑色素瘤可能需要行眼球摘除术，对于特定患者，可以采取光凝治疗、敷贴放射治疗等。目前，针对不同患者、不同部位和大小的肿瘤而采取不同的治疗方法或多种方法的联合治疗是一发展趋势。目前葡萄膜黑色素瘤的术后辅助治疗以及晚期患者的系统治疗都没有标准的治疗推荐。考虑结膜黑色素瘤发病率低，其治疗主要参考葡萄膜黑色素瘤。
术后辅助治疗
根据国内外多项大型Ⅱ/Ⅲ期临床研究结果，干扰素α-2b已经被确定为皮肤原发黑色素瘤术后辅助治疗的标准推荐。这些临床研究在最初入组时除皮肤原发黑色素瘤外，也同样入组了极少数的眼部和黏膜黑色素瘤患者。因此在国外临床应用实践中，更多的肿瘤内科医师会同样推荐干扰素α-2b作为眼部黑色素瘤患者的术后辅助治疗选择，尽管这一选择的依据目前并不充分。国内一项回顾性研究分析了55例眼部原发黑色素瘤患者资料，发现原发灶术后接受大剂量干扰素α-2b治疗的患者，其术后无复发生存时间达到了44个月；术后接受小剂量干扰素治疗者为37个月；术后接受全身化疗者为20个月；而术后未接受任何治疗者仅经过9个月即出现疾病复发。该研究提示：对于眼部原发的黑色素瘤患者，术后大剂量干扰素α-2b治疗可能是其最佳辅助治疗方式。
晚期治疗
晚期葡萄膜黑色素瘤的治疗目前仍参考皮肤黑色素瘤的系统治疗模式，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等。由于多数远处转移的葡萄膜黑色素瘤患者会首先出现肝脏的转移，因此在全身治疗的同时，对于肝脏的局部治疗例如肝动脉化疗栓塞（TACE）、隔离肝灌注（IsolatedHepaticPerfusion，IHP）或经皮肝灌注治疗（PercutaneousHepaticPerfusion，PHP）等就显得尤为重要，而手术切除肝转移灶并不能改善患者的生存。
开放式的隔离肝灌注（IHP）化疗最早于上世纪80～90年代由美国NCI尝试使用。Alexander等于年的一项研究结果显示，29例黑色素瘤肝转移患者接受了IHP化疗（来自于不同的Ⅰ/Ⅱ期研究数据），灌注药物为马法兰，总体有效率达到62%，中位生存时间（OS）达到12.1个月，中位无进展生存时间（PFS）为8个月。PHP治疗是在IHP治疗基础上发展和优化起来的一种肝灌注方式，其优点就是微创，通过经皮介入的方式进行肝灌注马法兰化疗。Pingpank等于年ESMO大会上报告了一篇关于PHP治疗肝转移黑色素瘤患者的Ⅲ期临床研究结果。结果显示与最佳替代治疗组（BAC，包括IL-2、伊匹利姆玛、TACE、系统化疗或入组临床试验等）相比，PHP治疗组的肝脏局部PFS时间显著优于BAC组（8个月vs1.6个月，HR=0.35，95%CI：0.23-0.54；P0.1），两组总体PFS分别为：6.7个月vs1.6个月，HR=0.36，95%CI：0.23-0.57；P0.1）。数据显示，黑色素瘤肝转移患者的中位生存时间仅为4个月。与此相比，上述IHP/PHP治疗无疑大大延长了该类患者的总生存，但目前这两项肝灌注化疗的方式尚未在国内开展。
GNAQ突变在葡萄膜黑色素瘤中的发现为该类型黑色素瘤的靶向治疗带来新的机遇。相关的针对GNAQ突变的干预性治疗目前已经在Ⅰ/Ⅱ期临床研究阶段，可能在不久的将来为我们带来惊喜。
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