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从黑色素瘤看未来免疫治疗发展
-郭军（医院）
免疫治疗目前在黑色素瘤的生存数据：
-1年生存率可达70%-75%
-2年生存率可达55%-64%
-3年生存率可达52%-58%
Keynote更新4年生存数据：
-4年生存率：总体41.7%，初治患者44.3%，首个获得4年生存率数据的实体瘤。
免疫治疗目前的问题：
1、何时停药？停药后进展是否可以重新用药？
2、联合治疗的选择？
3、辅助治疗何种获益更多？
4、新辅助治疗路在何方？
一、何时停药？
1、毒性：
Checkmate：68%（81/),85%（23/27）及30%（14/47）的患者因毒性反应分别中断Nivolumab+Ipilimumab,Nivolumab及Ipilimumab的治疗，仍获得CR或PR。
2、达到CR：
65（90%）有反应者疗效可以维持，仅有7例患者PD（6CR,1PR）
3、治疗满2年：
-89例（86%）完成2年Pembro治疗的患者治疗结束后20个月内仍无复发
-停药后进展的患者re-challenge大部分患者仍然有效
二、联合治疗的选择？
检查点抑制剂的机制：
1、反应的机制“热肿瘤”
-TILS
-PD-L1/PD-1
-IFNg
-巨噬细胞
-肿瘤突变负荷
-新抗原
2、耐药机制：
-JAK2/1andβ2微球蛋白
-Wnt/bcatenin信号通路
-PTEN缺失
-TGFβ
-IPRESSignature
免疫治疗潜在靶点：
图片！
PD-L1+IDO抑制剂结果不理想:
-Pembrolizumab+Epacadostat:没有充足的II期研究结果不要着急进行III期试验！
SYNERGY-研究：
TLR9拮抗剂SD+Pembrolizumab治疗黑色素瘤（Ib期剂量扩展研究）
SD-分别2mg,4mg,8mg,1mgi.t.+Pembrolizumabmgi.v.
入组条件：
-IIIc-IV转移性黑色素瘤患者
-ECOGPS:0-1
-至少一个可注射病灶
-疗效评估RECISTv1.1
-既往接受或未接受过PD-1单抗
疗效结果：
联合治疗SD-≦2mg8mg的
-ORR：70%38%
展示出一定的疗效。
PD-1+HDAC抑制剂：
Pembro+Entinostat:PD-1耐药的二线治疗：ORR为18%
PD-1+聚乙二醇IL-1：
Nivolumab+NKTR一线治疗：
-ORR=14/28(50%),
-DCR=20/28(71%).
-可将PD-L1阴性转化为PD-L1阳性：9/17(53%)
-基线或转化后PD-L1阳性患者获益最多
三、辅助治疗何种获益更多？
Checkmate研究：
NivolumabVSIpilimumab黑色素瘤术后辅助免疫治疗24个月数据更新：
-12月，18月，24月与Ipi对照的RFS率分别为：
--70%（vs60%)
--66%（vs53%)
--63%（vs50%)
-在实体瘤中首个获得辅助免疫治疗24个月数据的肿瘤
-亚组分析：无论PD-L1表达水平如何，Nivolumab的疗效均比Ipilimumab的RFS好
四、新辅助治疗路在何方？
OPACIN研究：
对比Ipilimumab+Nivolumab在辅助治疗VS新辅助治疗的随机对照Ib期可行性试验
结果显示：术前新辅助免疫治疗更有效。
小结：
1、晚期治疗寻求联合增效
2、辅助治疗提前锁定获益
3、新辅助治疗探索光明之路
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