引自：中国口腔颌面外科杂志,,13(3):-
导读：我国恶性黑色素瘤的发病率较欧美发达地区低，年上海市恶性黑色素瘤的发病率约为0.42/10万。但是由于我国人口基数大，因此临床上恶性黑色素瘤人数众多。年、年已经发布了2版《中国黑色素瘤诊治指南》，主要针对皮肤恶性黑色素瘤。在我国，黏膜恶性黑色素瘤是最常见的类型之一，但对黏膜恶性黑色素瘤的研究较少，而黏膜黑色素瘤的治疗手段和预后与皮肤黑色素瘤有许多不同。因此，制订符合我国国情的黏膜恶性黑色素瘤临床实践共识非常必要。
恶性黑色素瘤(malignantmelanoma，MM)是临床上较为常见的恶性肿瘤，也是导致死亡人数最多的恶性肿瘤之一，年美国死于恶性黑色素瘤的患者达例，而年全球黑色素瘤死亡例数为例。恶性黑色素瘤在我国的发病率较低，根据上海市疾病控制中心(ShanghaiCenterforDiseaseControlandPrevention)提供的数据，年上海市MM的发病率为0.42/10万。即便如此，由于我国人口基数大，临床上MM的病例也不少见。有鉴于此，临床肿瘤学协作专业委员会于年5月成立了CSCO黑色素瘤专家委员会，并于年、年先后发布了2版“中国黑色素瘤诊治指南”，主要探讨皮肤恶性黑色素瘤的诊治，对黏膜恶性黑色素瘤的论述很少。然而在我国，黏膜MM是仅次于肢端皮肤MM而位居第二的MM，其治疗手段和预后与皮肤MM有许多不同。因此，制定符合我国国情的黏膜MM临床实践共识非常必要。有鉴于此，头颈黏膜黑色素瘤专家委员会经认真研讨并反复、广泛征求意见，制订了“中国头颈黏膜黑色素瘤诊治专家共识”。
本共识的建议仅作为头颈黏膜MM临床治疗的参考，具体治疗手段需临床医师和患者及其家属共同决定。本共识未来也会根据国内外头颈黏膜MM的研究进展进行定期更新。
1流行病学
黏膜MM的发病率虽然较低，但与皮肤MM一样，是所有恶性肿瘤中发病率增长最快者之一，年增长率高达5.8%。黏膜MM的发病率具有明显的地区差异性，亚洲国家的发病率明显高于欧美国家。亚洲国家如日本，黏膜MM在全身MM的构成比高达25%~33%。我国的统计资料显示，黏膜MM，如直肠、肛门、外阴、眼、口和鼻咽等部位，占所有MM的22.6%。在欧美国家如美国，黏膜MM只占所有MM的1%左右，其发病率也只有0.04/10万。而在丹麦，这一比例只有0.8%。按部位来分，黏膜MM主要发生在头颈部黏膜(55%)，其次为直肠(24%)、生殖道(18%)以及尿道黏膜(3%)。按年龄来分，黏膜MM可发生于任何年龄段，其好发年龄为40~70岁，中位年龄为60岁，30岁以下患者少见。国外一项例头颈部黏膜MM的临床资料显示，男性为例，女性为例，女性略多于男性;中位年龄72岁，平均年龄68.7岁。头颈黏膜中最常见的发病部位为鼻腔(49%)，其次为鼻窦及口腔，5年及10年总生存率分别为25.2%和12.2%。多因素生存分析显示，独立影响预后的因素包括年龄(P0.)、肿瘤大小(P=0.)、淋巴结是否转移(P=0.)以及远处是否转移(P0.)。
2头颈黏膜MM的病因与病理
皮肤MM的病因中，目前有明确证据的是与过度接受紫外线照射有关。日光中的紫外线灼伤皮肤并诱导DNA突变。紫外线中的UVA和UVB(ultravioletA、ultravioletB)都能诱导黑色素瘤的发生，而UVB是对黑色素细胞中某种基因起破坏作用并诱导发病的主要原因。头颈部黏膜MM的病因仍不明确，显然与过度接受紫外线无关。目前与头颈部黏膜MM相关的可能因素包括不良义齿、吸烟、机械创伤以及家族史等。
头颈部黏膜MM与其他部位MM类似，根据组织学形态上是否存在浸润，分为原位MM与浸润性MM。
原位MM包括2种组织学类型:雀斑样MM最为常见，表现为梭形或树突状黑色素瘤细胞在鳞状上皮基底层呈雀斑样增生，形态类似于肢端雀斑样MM。这种类型的原位MM在临床上往往表现为长期存在、缓慢发展的扁平黑斑，可存在数年或数十年。病变初期黑色素瘤细胞数量少而散在，细胞异形性较小，但细胞核稍有增大，且细胞与周围存在收缩间隙。随着病程进展，瘤细胞体积增大，数量增多，染色质变粗，核仁明显，逐渐累及鳞状上皮全层，可出现Paget样播散。黏膜内出现以淋巴细胞为主的苔藓样炎症细胞浸润带。圆形上皮样黑色素瘤细胞在鳞状上皮内呈Paget样播散，类似于浅表扩散型MM。这种类型的原位MM进展较快。
浸润性MM往往表现为具有显著异形性的黑色素瘤细胞组成的不规则肿块，肿瘤浸润黏膜下层，甚至侵犯骨组织。瘤细胞形态上以上皮样或梭形细胞为主，偶尔为痣样或浆细胞样形态。细胞异形性、坏死及核分裂增多均提示为高度恶性肿瘤。此外，在病灶边缘交界处往往可见残存的原位MM形态。以纤维化、肉芽组织样增生伴散在淋巴细胞、浆细胞及吞噬黑色素组织细胞浸润为特点的自发消退现象，也可见于黏膜MM中。
其他组织学类型还包括:促纤维增生性MM、亲神经性MM以及转移性MM等。
需要特别指出的是，原发于中枢神经系统的MM与头颈部其他黏膜MM存在一定的差异。原发中枢神经系统的黑色素细胞肿瘤定义为起源于脑膜的黑色素细胞，弥漫或局限，良性或恶性。该组肿瘤包括:
(1)弥漫黑色素细胞增生症和黑色素瘤病(diffusemelanocytosisandmelanomatosis):病理学表现与神经皮肤黑色素增生症、儿童斑痣性错构瘤病密切相关，常见于2岁以内。脑膜弥漫性或多灶性痣样多角形细胞一致性增生。可聚集在VR间隙，未明显浸润脑实质。
(2)黑色素细胞瘤(melanocytoma):病理学上表现为孤立、低分级肿瘤，不侵犯周围结构。梭形或椭圆形细胞，含数量不等的黑色素，形成巢状结构，巢团周围可见肿瘤性巨噬细胞。另外，黑色素细胞瘤可呈束状，血管中心性或片状排列，很少见无黑色素颗粒。核椭圆形或豆状，核仁小，嗜酸。细胞异形性或核分裂罕见(1/10HPF)。若浸润脑组织，核分裂活性增高，诊断为中间分化黑色素细胞肿瘤。
(3)MM:脑膜MM的组织学图像与身体其他部位相似。间变的梭形或上皮细胞排列成疏松巢状、束状或片状，胞质含不同的黑色素。细胞大，核异形，核分裂，核仁明显，异形，大而呈红色。另外可见梭形细胞，核质比例高。MM与黑色素细胞瘤相比，异形性明显，细胞密度高，浸润组织或凝固性坏死。
随着近年来对MM的分子生物学特征、临床组织学特征和基因变异之间关系的研究不断深入，发现特定类型与特定的基因变异相关。国外资料显示，黏膜MM发生KIT基因变异较多，其次为BRAF突变。
医院例原发MM标本KIT基因检测结果显示，总体突变率为10.8%，基因扩增率为7.4%;其中黏膜分别为9.6%和10.2%，这为中国患者使用KIT抑制剂提供了理论基础。另外的例原发MM标本中，BRAF突变率为25.9%，黏膜MM的突变率为12.5%，其中VE是最常见的突变位点(87.3%)，这为中国患者使用BRAFV抑制剂(如vemurafenib)提供了理论基础。
3临床分期
目前头颈黏膜MM临床分期只有版AJCC的TNM分期，但该分期的争议较大，核心问题是没有T1和T2，这意味着只要诊断为头颈黏膜MM，就一定是晚期。专家组讨论认为，头颈黏膜MM存在早期即T1、T2期患者。有鉴于此，专家组对AJCC的TNM分期进行了完善，将T1及T2期进行了细化，具体为:T1—原位黏膜MM(原位浅表扩散型);T2a—肿瘤浸润黏膜固有层乳头;T2b—肿瘤浸润黏膜固有层网状层;T3—浸润性MM(肿瘤浸润至黏膜下层或骨膜)。此外，原发于眼睑、结膜的MM，其分期比较特殊。
4诊断
典型的临床表现和体征是诊断黏膜MM最主要的手段，影像学及实验室检查是必要的辅助诊断方法。病理学检查是黏膜MM确诊的金标准，免疫组织化学染色是鉴别黏膜MM的主要辅助手段，S-，HMB-45和Melan-A是诊断黏膜MM较特异的指标。
临床症状:头颈黏膜MM，如口腔黏膜MM早期临床症状也基本遵循ABCDE法则:A—非对称(asymmetry);B—边缘不规则(borderirregularity);C—颜色改变(colorvariation);D—直径(diameter)，要警惕直径5mm的色素斑;E—隆起(elevation)，一些早期肿瘤会有轻微隆起，高出正常黏膜表面。
ABCDE的不足在于未将黑色素瘤的发展速度考虑在内，也就是说，几周或几个月内发生显著变化的趋势。早期黏膜MM进一步发展，可出现卫星灶、溃疡、出血、牙松动、鼻出血、癫痫、复视、区域淋巴结转移等。晚期黏膜MM根据不同的转移部位、症状不一，容易转移的部位为肺、脑、骨、肝等。眼结膜来源的MM容易发生肝转移。
影像学诊断:影像学检查应根据原发部位确定，包括区域淋巴结B超、CT或MRI(颈部、腮腺)，胸部(X线或CT)和原发部位CT或MRI。根据临床症状或经济情况，可行全身骨扫描及头颅检查(CT或MRI)。经济状况良好的患者，可行PET-CT检查，特别是对原发灶不明的患者。
实验室检查:除常规实验室检查外，还应检测LDH，主要为后续治疗做准备，同时了解预后情况。LDH越高，预后越差，LDH0.8倍正常值的患者，总生存期明显延长。黏膜MM尚无特异性血清肿瘤标志物，不推荐肿瘤标志物检查。
头颈黏膜MM的诊断流程见图1。
图1.头颈部黏膜黑色素瘤诊断流程
Figure1.Algorithmfortreatmentdecisionmakingofheadandneckmelanoma
5治疗
5.1手术治疗
(1)手术活检:早期头颈部黏膜MM建议完整切除可疑病灶，获取准确的T分期。如肿瘤巨大不能切除，或已经明确发生转移，有条件者建议优先冷冻下切取活检;如无条件，则直接切取活检。冷冻下切取活检或直接切取活检的范围以口腔黏膜MM为例，原发于腭部及牙龈者，建议活检切至骨膜;而颊部、牙龈及唇部建议切至正常黏膜，以保证厚度。
(2)扩大切除:早期头颈黏膜MM在活检确诊后，应尽快行原发灶扩大切除手术。扩大切除的安全切缘与皮肤MM不同，皮肤MM的安全切缘根据病理报告中的肿瘤浸润深度而决定，如病灶厚度≤1.0mm，安全切缘为1cm;厚度在1.01~2mm时，安全切缘为1~2cm;厚度2mm时，安全切缘为2cm。头颈黏膜MM受限于复杂的解剖结构，扩大切除的边缘不可能做到与皮肤MM一致，因此切除的边缘须根据解剖部位来决定。例如，口腔、鼻腔、鼻窦黏膜MM推荐安全切缘为2cm，原发于眼睑的MM，病灶1.0cm时，安全切缘为1.0cm;病灶厚度为1.0~2.0mm者，安全切缘为3.0cm;病灶厚度2.0mm时，切缘在3.0cm以上。病灶位于睑缘或切除范围受限于眼睑的解剖结构，扩大切除不能实现时，应尽量保证切缘阴性。对于有条件的医疗机构，推荐冷冻治疗与扩大切除联合处理原发灶，特别是口腔黏膜MM，冷冻治疗效果值得肯定。颈淋巴清扫术:对于cN0患者，不建议行选择性颈淋巴清扫术，推荐严密观察。总生存率无显著差异。颈部淋巴结临床阳性患者，在原发灶扩大切除的基础上，应行区域颈淋巴清扫术，切除受累淋巴结。
5.2放射治疗
头颈黏膜MM的放射治疗目前缺乏循证医学证据。一般认为，头颈黏膜MM对放疗不敏感，但在某些特殊情况下，放疗仍是一种重要的治疗手段。放疗分为辅助放疗和姑息放疗，前者主要用于颈淋巴清扫术和某些头颈部黏膜MM(尤其是鼻腔MM)的术后补充治疗，可进一步提高局部控制率;后者主要用于骨转移和脑转移。
5.3化学治疗
头颈黏膜MM预后差，尚无有效的治疗手段，一般应采取综合治疗，全身治疗与晚期皮肤MM相同，推荐参加临床试验。近30年来，FDA仅批准了DTIC和高剂量IL-2治疗晚期MM，但有效率低，不能明显延长生存期。近年来，晚期MM的治疗取得了突破性进展，个体化靶向治疗和免疫靶向治疗是目前研究的方向，并取得了较好疗效。
(1)Ipilimumab:Ipilimumab是一种抗细胞毒性T细胞抗原4(CTLA-4)的单克隆抗体，能有效阻滞CTLA-4的活性。正常情况下，CTLA-4是一种在T细胞膜表面表达的抑制性受体，T细胞的激活依赖于第一信号(抗原-抗体复合物形成)和第二信号(B7介导的活化信号)双活化。而CTLA-4与B7结合后，产生抑制性信号而抑制T细胞活化。Ipilimumab能阻断CTLA-4与B7结合，解除免疫抑制，从而调动特异性抗肿瘤免疫反应。国外一项Ⅲ期随机对照临床研究结果证实，Ipilimumab能够延长晚期MM患者的生存期。年3月25日，美国FDA批准靶向免疫治疗药物lpilimumab(yervoy，Ipi)用于治疗晚期MM。欧盟也于年批准该药为晚期MM(不可切除或转移性)的一线治疗。Ipilimumab的推荐方案为:3mg/kg，静脉给药超过90min，每3周1次，共4个周期。
(2)维罗非尼(vemurafenib):为BRAFV抑制剂，BRAFVE在欧美白种人黑色素瘤中的突变率约为50%，国外一项多中心Ⅲ期随机对照研究比较vemurafenib与单药DTIC在BRAFVE突变患者中的疗效，发现vemurafenib组客观缓解率达48.4%，而DTIC组只有5.5%。维罗非尼尚未在国内批准使用，中国MM中BREFVE变异率近26%，黏膜MM的突变率更低，其在黏膜MM治疗中的作用及效果，有待观察。
(3)伊马替尼:为C-KIT受体酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗慢性粒细胞白血病及胃肠间质瘤。国内年一项Ⅱ期多中心临床研究报道43例KIT基因突变或扩增的晚期MM患者接受伊马替尼治疗，结果显示，6个月的PFS率为36.6%，中位PFS为3.5个月。因此，对于C-KIT基因突变的头颈黏膜MM，伊马替尼可作为有效的辅助药物。
(4)化学治疗:由于lpilimumab和vemurafenib尚未在国内上市，C-KIT基因的突变率偏低，化疗药物仍然是重要的治疗手段。根据NCCN版指南，一线治疗推荐达卡巴嗪(dacarbazine，DTIC)单药、替莫唑胺(temozolomide，TMZ)或TMZ/DTIC单药为主的联合治疗(如联合顺铂或福莫斯汀);二线治疗推荐紫杉醇联合卡铂方案。长期以来，DTIC是晚期MM内科治疗的“金标准”，疗效优于其他任何化疗药物。—年的多个Ⅲ期多中心随机对照研究显示，单药DTIC的有效率为7.5%~12.2%。新的化疗药物如TMZ和福莫斯汀虽然疗效并不优于DTIC，但两者能透过血脑屏障，治疗和预防脑转移，因此，在欧洲和北美许多国家，作为MM的一线治疗。TMZ为口服制剂，与DTIC结构相似，疗效与DTIC相当，故NCCN推荐两者均可作为转移性MM的一线药物。年NCCN黑色素瘤治疗指南第1版新增紫杉醇+卡铂作为晚期MM的二线推荐方案，主要证据来源于年发表的Rao等对既往接受卡铂+紫杉醇治疗的回顾性分析，总有效率约26%，但缺乏与DTIC的对比研究结果。对于头颈部黏膜MM来说，专家组推荐DTIC和顺铂联合化疗方案，推荐剂量为d1:顺铂(需水化)75mg/m2，d2-5:DTICmg/m2。
(5)重组人血管内皮抑制素(re北京白癜风治疗的专科医院北京中科曝光
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